U léků pro děti chybí indikace a data o správné dávce

Děti procházejí značnými vývojovými změnami, které jsou dány růstem a vyzráváním jejich organismu. Dochází k nim ihned po narození, pak v prvním roce života a další přicházejí postupně až do dospělosti. Dozrávání a vývoj orgánových funkcí vede ke změnám v absorpci léčiv, jejich pohybu v těle i metabolismu a vylučování. Fungování léčiv se tak může u dětí oproti dospělým lišit. Kdo a jak stanoví správné dávkování dětským pacientům? V čem tkví zvláštnosti farmakoterapie u kojenců a lze léky zkoumat i na takto malých dětech? Co je to léčba off-label? Také o těchto tématech se mluvilo na posledních fakultních Medialozích.

Jak vysvětluje doc. Jozef Hoza, významné odlišnosti v reakci na léčiva se objevují i mezi dětmi samotnými. „Platí to nejen o různých populačních skupinách, ale i uvnitř těchto skupin. Účinek léčiva, a tedy i jeho bezpečnost se tím stávají u některých dětí prakticky nepředvídatelné,“ říká doc. Hoza, emeritní přednosta Kliniky pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. LF UK a VFN. 

V pediatrii se navzdory novým poznatkům mnoho léčiv nadále používá mimo schválené indikace, tedy v režimu off-label. Používání léčiv v režimu off-label ovšem neznamená, že se 9 květen/červen 2022 | jednička používají nesprávně. „Léčiva, která jsou uvedena na trh, by měla být používána v souladu s principy účinné a bezpečné farmakoterapie. Tento princip uplatňujeme samozřejmě i pro dětskou populaci. Pro léčiva, která používáme v režimu off-label, chybí indikace či data o správné dávce pro daný věk. A může chybět také adekvátní léková forma, zejména pro děti mladší než dva nebo tři roky. Použití léčiva off-label se řídí popsanými případy ve světě či na základě individuální rozvahy specialistů,“ přibližuje problematiku dr. Šárka Fingerhutová, doktorandka 1. LF UK a VFN, která rovněž působí na Klinice pediatrie a dědičných poruch metabolismu. 

Léčiva off-label a rozvíjející se medicínský výzkum 

Nedílnou součástí při využití off-label terapie u dětí je intenzivní a často časově náročná komunikace s jejich zákonnými zástupci. Ti musí být plně obeznámeni s povahou léčby, na základě čehož podepisují informovaný souhlas s jejím nasazením. Literatura uvádí, že u novorozenců se používá 34–96 % léčiv v režimu off-label. U kriticky nemocných starších dětí léčených na pediatrických jednotkách intenzivní péče je to přibližně 40 % léčiv používaných v režimu off-label. 

„Využití léčiv u dětí – ať už registrovaných, off-label, nebo zcela výjimečně i neregistrovaných – umožňuje progresivně se rozvíjející medicínský výzkum, který klade důraz především na příčiny a povahu onemocnění. Nové znalosti nám lépe umožňují preskripci léčiva v klinické praxi. Významnou měrou se tento přístup uplatňuje například v oboru dětské revmatologie, onkologie nebo vzácných onemocnění,“ shrnuje Šárka Fingerhutová a dodává, že v současnosti existují například nové poznatky, které se týkají zpomaleného vstřebávání léčivých látek ze zažívacího systému nebo prodlouženého vylučování léčivých látek zejména v mladších věkových skupinách. 

Různá rychlost vstřebávání v praxi se týká například podávání vitaminu K v prevenci krvácivé choroby novorozenců – pro dostatečný účinek a zároveň bezpečnost je třeba perorální podání ve formě kapek opakovat, zatímco v injekční formě lze podat pouze jedinou dávku. Zpomalené vylučování léčivých látek se objevuje u některých antibiotik podávaných nitrožilně – intervaly mezi dávkami jsou u nezralých novorozenců i 48 hodin, zatímco s narůstajícím věkem je to 8–12 hodin. „Fakt, že zatím nemáme dostatek odpovídajících lékových forem pro věkové skupiny mladší dvou až tří let, vede k nutnosti předepisovat individuálně připravovaná léčiva. Příkladem může být dexamethazon v sirupu pro děti s akutní laryngitidou – podání je mnohem více účinné, než tomu bylo v případě podání čípku per rectum,“ vysvětluje dr. Pavla Pokorná, asistentka Kliniky pediatrie a dědičných poruch metabolismu a Farmakologického Ústavu 1. LF UK a VFN. 

Vývoj a klinické testování léků u dětí 

Pro mnoho léčiv používaných u dětí jsou však k dispozici stále jen omezené údaje, což vyplývá z obecně malého množství klinických studií z minulosti. V roce 2007 vstoupilo v Evropské unii v platnost nové nařízení s cílem zajistit, aby léky určené k aplikaci dětem byly vysoce kvalitní, eticky prozkoumané a řádně schválené. Zároveň mělo zabránit zbytečným studiím s dětmi nebo zpožďování registrace léčivých přípravků pro použití u dospělých. Evropská léková agentura také zřídila pediatrický výbor, jehož hlavním úkolem je určovat studie, které musí farmaceutické firmy u léčiv určených k využití pro děti provádět, a naopak schvalovat využití některých dat ze studií s dospělými pacienty pro pacienty dětské. 

„Nařízení dramaticky změnilo regulační prostředí pro pediatrické léčivé přípravky v Evropě i vlastní provádění klinického výzkumu s dětskými pacienty. Podnítilo se tak nové výzkumné úsilí. Uvádí se, že před zavedením nařízení bylo v EU pouze u třetiny schválených léků popsané použití u dětí, po deseti letech platnosti nařízení tomu tak bylo již u 70 procent,“ vyzdvihuje přednosta Farmakologického ústavu 1. LF UK a VFN prof. Ondřej Slanař. 

Podle profesora Slanaře ale ve výzkumu přetrvává problém u specifických věkových skupin. „Pokud jde o nové technologie a vývoj léků, například novorozenci jsou do značné míry mimo sledované skupiny. Diskutuje se také o tom, zda by dospívající neměli být spíše zařazováni do studií s dospělými pacienty, protože z fyziologického a lékařského hlediska neexistuje příliš důvodů pro provádění samostatných studií,“ upozorňuje Ondřej Slanař. 

Důležitým aspektem získávání dat v dětských populacích je v současnosti také jasná definice etických požadavků. Klinické studie u dětí jsou i nadále přísně regulovány a velký důraz se klade na informace, které mají být poskytnuty dítěti i rodičům, respektive zákonným zástupcům. „Je důležité zohlednit přání dětí, pokud jde o účast ve studii, přičemž cílem je přistupovat k dětem způsobem odpovídajícím jejich věku a zkušenostem,“ dodává prof. Slanař. 

Vývoj pediatrických léčiv z pohledu farmaceutické firmy 

Specifika spojená s výzkumem léčiv pro aplikaci dětským pacientům potvrzuje také dr. Tomáš Hauser, ředitel sekce klinického vývoje ve společnosti Zentiva. Týkají se zejména přijatelnosti produktu dané věkem, fyziologií a indikací pacienta, přítomnosti speciálních pomocných látek (excipientů), použití zdravotnických prostředků pro podání léčiva. Při vývoji je podle Tomáše Hausera také třeba zohlednit fyzikálně chemické vlastnosti lékové substance, její chuť, která je typicky velmi hořká, nebo typ jídla a nápojů, které jsou podávány současně s léčivem. V klinickém výzkumu u dětí patří podle Hausera mezi další specifika predikce farmakokinetiky a její vliv na koncepci lékové formy a dávkovací schémata.

 „Výzkum u dětí probíhá zpravidla až po nebo v pokročilé fázi výzkumu na dospělých pacientech, nicméně přenositelnost dat především na velmi malé děti je problematická,“ konstatuje Tomáš Hauser a dodává, že vývoj lékových forem pro děti představuje oblast se zjevně nenaplněnou pacientskou potřebou. „Vzhledem k řadě specifik není srovnatelný s vývojem léčiv pro dospělé a vyžaduje součinnost pacientů, lékařů, farmaceutického průmyslu, regulátorů i plátců, aby byl úspěšnější,“ soudí dr. Hauser.

Srovnání se zahraničím 

Problematika klinických farmakologických studií je u nás obdobná jako v jiných zemích Evropy – realizace studií je obecně u dětí mnohem náročnější než u dospělých. „Například zatímco informovaný souhlas s prováděním lékové studie u dospělých je zpravidla v jediné verzi, u dětí potřebujeme několik verzí podle věkových skupin – žádáme o souhlas rodiče, nezletilé mezi 12–18 lety a někdy i mladší věkové kategorie,“ zmiňuje jedno z úskalí Pavla Pokorná, která je pověřena vedením Českého národního centra klinické farmakologie při 1. LF UK. Podle posledních dat Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL) tvoří farmakologické studie prováděné u dětí v České republice jen 10 % z celkového počtu studií. 

Podobně jako v zahraničí ani u nás většinou není klinická farmakologie v neonatologii nebo pediatrii součástí infrastruktury nemocnic nebo univerzitních institucí. Kromě toho není v současné době ani součástí evropských standardů v pregraduálním a postgraduálním vzdělávání v neonatologii a pediatrii. „Realizace klinické farmakologie v této oblasti znamená propojení mnoha odborností, které je primárně založeno na rozsáhlé spolupráci a vytváření sítí mezi skupinami odborníků v jedné nebo více institucích,“ vysvětluje dr. Pokorná. 

Ze všech výše uvedených důvodů existují snahy tuto problematiku sjednotit. Již v roce 2014 vydala Americká pediatrická akademie prohlášení, které v roce 2020 doplnily také Evropská pediatrické akademie a Evropské společnosti pro rozvoj perinatální a pediatrické farmakologie a společně definovaly zásady správného používání léčiv v dětské populaci. Oba dokumenty shrnují problematiku a obsahují návod, jak správně používat léčiva v režimu off-label a neregistrovaná léčiva v dětské populaci podle současných poznatků.

„V některých státech je klinicko-farmakologická tradice v neonatologii a pediatrii mnohem delší, než je tomu u nás – například ve Spojeném království, Belgii, Nizozemsku nebo Skandinávii. Tyto země klinickou farmakologii praktikují již několik desítek let a jejím základem je propojení odborníků s národními regulačními orgány, jakým je v České republice SÚKL, nebo nadnárodními orgány (EMA, FDA),“ říká dr. Pokorná a jako konkrétní příklad takovéto spolupráce uvádí databáze léčiv pro dětskou populaci. „V České republice jsme tuto příležitost dostali v podobě finanční podpory grantu komercionalizace v letošním roce.

Začínáme tvořit databázi základních léčiv používaných u dětí v ČR – nejprve se budeme zabývat nejvíce používanými léčivy, tj. léčivy proti horečce a bolesti paralenem a ibuprofenem,“ dodává doktorka Pokorná, jejíž tým navázal během akademického pobytu mobility na Univerzitě Karolinska ve Stockholmu v roce 2020 také spolupráci s pediatry, farmaceuty a farmakology ze Švédska, kteří vytvořili databázi s názvem E-Ped. Databáze v ČR bude uživatelsky přívětivá, obsahovat informace o konkrétních léčivech používaných v ČR, návod, jak je použít, dávkování a upozorňovat na možné nežádoucí účinky u dětí. 

Bezpečná a účinná farmakologická léčba dětí 

O propojení se snaží také iniciativa sdružující celoevropskou síť klinických center v konsorciu conect4children (C4C). Má usnadnit vývoj nových léčiv a léčebných metod pro dětskou populaci. V České republice je koordinačním centrem právě Farmakologický ústav 1. LF UK a VFN spolu s Klinikou pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. LF UK a VFN. 

Jednou z aktivit českého centra C4C bylo například dotazníkové šetření ve spolupráci s praktickými lékaři pro děti a dorost. Studie zjišťovala aktuální stav užívání protikřečových léčiv u českých dětí do tří let věku. „Připravujeme také edukační materiál o dávkování léčiv, například paracetamolu, určený pediatrům i rodičům. Je velmi důležité, aby rodiče měli u takto široce užívaných léků k dispozici dostatek přehledných, vědecky podložených, a přitom laicky srozumitelných informací,“ zdůrazňuje dr. Pokorná s tím, že obdobný materiál vzniká i pro informaci o správném užívání dalších léků používaných v dětské populaci. Do této aktivity se významně zapojili studenti 1. LF UK. 

mal